Hệ thống miễn dịch hoạt động trong bệnh ung thư vú, chơi một vai trò kép trong sự tiến triển của khối u và trong giám sát miễn dịch. Tế bào miễn dịch xâm nhập đều tiên lượng và dự đoán đáp ứng với liệu pháp ung thư vú chuẩn. Vắc-xin ung thư vú có thể kích hoạt và mở rộng các tế bào khối u T-cụ thể, nhưng đã rất thích thành công lâm sàng tối thiểu cho đến nay. Phong tỏa các trạm kiểm soát miễn dịch là một phương pháp tiếp cận mới để miễn dịch ung thư, với những phản ứng lâm sàng tờ chi trong các loại ung thư khác nhau. Quan tâm đến liệu pháp miễn dịch ung thư vú đã được nhen nhóm trở lại bởi những báo cáo gần đây của phản ứng khách quan trong di căn ung thư vú triple-âm tính với cả hai pembrolizumab (một tế bào do protein chết 1 [PD-1] đối kháng) và MPDL3280A (một lập trình chết tế bào ligand 1 [PD- L1] antagonist). Chiến lược hợp lý để kết hợp liệu pháp miễn dịch mà mở rộng và thúc đẩy việc buôn bán của các tế bào khối u T-cụ thể, hỗ trợ hoạt động của họ tại trang web của khối u, và bãi bỏ những con đường ức chế miễn dịch trong các khối u vú có nhiều khả năng dẫn đến những phản ứng tiêu mà dịch thành bệnh dài hạn kiểm soát và chữa bệnh.
Sự giới thiệu
Hệ thống miễn dịch đóng một vai trò không thể thiếu và phức tạp trong sinh học ung thư vú, cả thúc đẩy tăng trưởng khối u và làm trung gian diệt trừ bệnh. Hiểu vai trò dường như mâu thuẫn này đòi hỏi phải có cái nhìn sâu sắc vào sự tương tác năng động giữa các tế bào miễn dịch khác nhau effector, các tế bào khối u, các tế bào mô đệm, và các yếu tố hòa tan; lý thuyết về ung thư immunoediting cung cấp bối cảnh cho những nhận xét này. Theo giả thuyết này, các biến thể của khối u có khả năng sống sót của bệnh ung thư giám sát miễn dịch được lựa chọn thông qua quá trình tiến hóa di truyền, trong khi những người không thể sống sót giám sát khối u được tiêu diệt. Sự tương tác giữa các hệ thống miễn dịch và các khối u xuất hiện trong ba giai đoạn: loại bỏ, cân bằng, và chạy thoát. Trong giai đoạn loại bỏ, một phản ứng viêm cấp tính gây ra bởi mô đệm tu sửa và tạo mạch khởi tuyển dụng của các tế bào miễn dịch bẩm sinh (đại thực bào, tế bào đuôi gai, tế bào diệt tự nhiên, và các tế bào khác) vào vi môi khối u. Ghi nhận của các tế bào khối u biến đổi bởi các tế bào này kết quả trong sản xuất các cytokine tiền viêm, nổi bật nhất là interleukin-12 (IL-12) và interferon-γ (IFN-γ). Các cytokine thúc đẩy kích hoạt thêm các tế bào miễn dịch bẩm sinh và chết của tế bào khối u. Cũng trong giai đoạn này, các tế bào đuôi gai trưởng thành, quá trình kháng nguyên khối u liên quan, và di chuyển vào các hạch bạch huyết khối u thoát nước, nơi mà họ thể hiện kháng nguyên để kích hoạt các tế bào ngây thơ, khối u đặc hiệu kháng nguyên CD4 + và CD8 + T. Các tế bào T kích hoạt mở rộng và nhà để vi môi khối u, nơi mà họ tạo điều kiện cho cái chết của tế bào u. Số phận cuối cùng của các khối u có thể tiến hành theo hai hướng: thanh toán hoàn toàn khối u, hoặc sự tiến triển của các biến thể của tế bào u mà thoát khỏi các phản ứng miễn dịch và thiết lập các khối u có thể đo lường. Áp lực miễn dịch chọn lọc trên tế bào khối u có thể dẫn đến sự tích tụ của các tế bào khối u với các khuyết tật có predispose họ thoát giám sát miễn dịch. Chúng bao gồm mất biểu lộ phức tạp tương thích mô chính (MHC) protein I lớp, các khuyết tật khác trong con đường xử lý kháng nguyên và trình bày, các khuyết tật ở thụ thể tế bào T (TCR) báo hiệu và costimulation, đột biến hoặc mất mát của các kháng nguyên khối u, và thiếu sót trong IFN đường tín hiệu . Trong giai đoạn cân bằng, các ca viêm từ cấp tính đến mãn tính, cuối cùng dẫn để hoàn thành khối u thoát khỏi giám sát miễn dịch và để khối u phát triển tự nhiên. Các tế bào khối u liên quan mới được tuyển dụng (các đại thực bào, các tế bào T điều chỉnh [Tregs], các tế bào dòng tủy có nguồn gốc từ chất kiềm chế, tế bào lympho B kích hoạt, và các nguyên bào sợi khối u liên quan) tuyên truyền viêm mãn tính và sự tiến triển của khối u. Cơ chế chính tích cực thúc đẩy sự tăng trưởng của khối u bao gồm sự ức chế các tế bào T đặc hiệu kháng nguyên khối u bằng các tế bào T điều tiết intratumoral, một sự thay đổi từ một antitumorigenic T helper loại 1 (TH1) phản ứng miễn dịch với một protumorigenic loại T helper 2 (TH2) phản ứng miễn dịch, và sản xuất các yếu tố hòa tan bởi các tế bào khối u trực tiếp ức chế đuôi gai và tế bào T chức năng đồng thời thúc đẩy sự hình thành mạch và mô đệm tu sửa. Hơn nữa, điều hòa tăng của con đường giống như trạm kiểm soát miễn dịch ức chế các tế bào protein chết được lập trình 1 ( PD-1) đường-bởi các tế bào khối u và các tế bào miễn dịch trong các khối u vi môi thêm ức chế sự hoạt hóa của tế bào T đặc hiệu kháng nguyên khối u. Cuối cùng, khối u có được quyền tự chủ hoàn toàn từ giám sát miễn dịch và phát triển và di căn không được kiểm soát. Đây là giai đoạn thoát. Hiểu sự tương tác của các tế bào và các con đường quy định trong ung thư vú sẽ cung cấp bản thiết kế cho hiệu quả miễn dịch ung thư vú, đảo ngược cán cân để thúc đẩy loại bỏ khối u bằng hệ thống miễn dịch.
Biomarkers miễn dịch trong điều trị ung thư vú
Các tác động của môi trường miễn dịch trên vú tiến triển và kết quả ung thư phụ thuộc vào cả hai kiểu hình ung thư biểu mô tế bào viêm và các tập con trong vi môi khối u vú . Ví dụ, nó đã từ lâu đã được công nhận rằng ung thư vú tủy thực một tiên lượng thuận lợi, và được đặc trưng bởi các tế bào ung thư biểu cấp cao hợp bào có thâm lymphoplasmacytic nổi bật. ung thư vú có thể được chia nhỏ hơn nữa bằng cách biểu hiện gen vào phân nhóm phân tử nội tại có người thay thế miễn dịch dựa trên biểu hiện khối u các estrogen receptor (ER), progesterone thụ (PR), và yếu tố tăng trưởng biểu bì nhân 2 (HER2).Các phân nhóm bao gồm luminal A (ER + PR + HER2-Ki67low), luminal B (ER + PR + HER2-Ki67high hoặc ER + PR + HER2 +), HER2 + (ER-PR-HER2 +), và cơ bản giống (thường là ba âm [ER-PR-HER2-] bệnh với biểu hiện của cytokeratin 5/6 và / hoặc tăng trưởng biểu bì yếu tố receptor).
Và HER2 + vú ung thư Triple-âm được cho là miễn dịch hơn so với ung thư biểu mô luminal A, bằng chứng là các tế bào lympho khối u xâm nhập (TIL) thành phần bên trong vi môi khối u, cũng như các mẫu chữ ký gen ung thư. Con số cao hơn của TILs được thấy trong ung thư biểu mô ER- so với ER + ung thư. gen phản ứng miễn dịch module biểu hiện có liên quan đến sự sống còn tốt hơn trong ER-HER2- và HER2 + ung thư, nhưng không ER + HER2- ung thư. Một T hồ sơ metagene -cell (lymphocyte đặc kinase metagene) tương quan với cải thiện phản ứng với hóa trị liệu trong tất cả các ung thư biểu mô ER- và ER + HER2 + ung thư. profile gen B-cell tặng một tiên lượng thuận lợi trong ba âm ung thư vú, và ER- ER + Ki67high ung thư, nhưng không ER + Ki67low ung thư. Ngược lại với ung thư biểu mô luminal, ung thư biểu mô cơ bản như đã có biểu hiện cao của TH2 nonfavorable / protumor gen miễn dịch dịch thể.
Xâm nhập khối u Lympho và bạch huyết uẩn trong ung thư vúHiệp hội với sự sống còn
Cả hai TILs và uẩn lymphoid đã được gắn liền với sự sống còn trong bệnh ung thư vú. Sự hiện diện của TILs trong vi môi khối u vú có thể được đánh giá bằng hematoxylin và eosin phần-nhuộm màu, và hóa mô miễn dịch (IHC) có thể được sử dụng để đánh giá các tập con lymphocyte và đặc biệt là đặc trưng cho kiểu hình TIL. Sự hiện diện của TILs trong điều trị ngây thơ ung thư biểu mô vú triple-tiêu cực là một yếu tố tiên lượng độc lập để cải thiện tỷ lệ sống, giảm tái phát xa, và tăng tồn di căn-free. Ngoài ra, sự hiện diện của TILs trong triple- dư ung thư biểu mô vú âm tính sau khi hóa trị neoadjuvant cũng là tiên lượng di căn-free và sống nói chung. Sự hiện diện của TILs nhanh trong HER2 + ung thư mới điều trị tương quan với sự tồn tại kéo dài và phản ứng với trastuzumab. Trong số cụ thể TIL tập con , một số lượng lớn các tế bào CD8 + T gây độc tế bào, CD4 + T helper nang tế bào,và các tế bào CD20 + B là yếu tố dự báo cho sự sống còn của bệnh nhân ung thư vú trên các phân nhóm. Ngược lại, một số lượng lớn forkhead hộp-binding protein-3 (FoxP3) + Tregs được kết hợp với lớp khối u cao hơn, ER phiền não, ngắn hơn sự sống còn tái phát miễn phí, ] và sự sống còn tổng thể ngắn hơn thời gian. Phù hợp với những phát hiện này, ung thư vú triple-âm tính di căn vào cơn đầu tiên có TILs ít hơn ung thư vú chính phù hợp của họ. ] Ý nghĩa lâm sàng của đại thực bào khối u xâm nhập vẫn còn chưa rõ ràng.
Uẩn bạch huyết là một dấu ấn sinh học mới nổi cho vi môi khối u viêm. Ngoài ra thuật ngữ lymphoid giống như cấu trúc ngoài tử cung hoặc cấu trúc lymphoid cấp ba, những uẩn có thể thay đổi từ cụm lỏng lẻo của T và B lymphocytes để nốt các tế bào lympho với các trung tâm mầm được tổ chức tốt. [34] Những cấu trúc đại diện cho các ổ của hòa miễn dịch phản ánh một phản ứng miễn dịch thích ứng liên tục. [36] cấu trúc tương tự đã được quan sát thấy trong ung thư vú mới điều trị, nơi có mật độ của tiểu tĩnh mạch nội mô cao (được cho là một cửa ngõ cho TIL nhập vào các khối u) được liên kết với một nguy cơ tái phát thấp và thời gian sống chung lâu hơn.
Hiệp hội với đáp ứng điều trị
Sự hiện diện của TILs và / hoặc uẩn lymphoid trong vi môi khối u vú cũng có thể dự đoán được phản ứng để neoadjuvant và điều trị hỗ trợ. Số cao TILs tương quan với bệnh lý đáp ứng hoàn toàn (PCR) để hóa trị neoadjuvant qua phân nhóm ung thư vú. Sự hiện diện của> 60% TILs hoặc một subtype miễn dịch (dựa trên biểu hiện mRNA cao của gen miễn dịch) tương quan với PCR để neoadjuvant anthra-cyline-cộng-taxane hóa trị trong chữa trị ung thư vú triple-tiêu cực và HER2 + ung thư, đặc biệt ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu cộng với carboplatin. Mức độ cao của TIL xâm nhập trong ung thư biểu mô ER- dự đoán PCR sau khi hóa trị anthracycline neoadjuvant dựa trên, nhưng không phải sau khi điều trị với cyclophosphamide, methotrexate, và fluorouracil (CMF). số Greater của TILs cũng được kết hợp với giảm tỉ lệ tái phát sau khi điều trị với chất bổ trợ trastuzumab trong HER2 + ung thư. Ngoài ra, mức giảm trong FoxP3 + Tregs là thấy ở bệnh nhân đáp ứng với letrozole chất ức chế aromatase, và việc phát triển mới TILs được kết hợp với phản ứng với paclitaxel neoadjuvant.
Hơn nữa, sự hiện diện của TILs trong vi môi khối u vú còn lại sau khi điều trị neoadjuvant là một yếu tố tiên lượng thuận lợi. . Giảm mức FoxP3 + Tregs được nhìn thấy ở những bệnh nhân với PCR Sự hiện diện của cao CD8 + và thấp FoxP3 + cấp độ tế bào lympho T ở những khối u còn sót lại sau khi hóa trị neoadjuvant gắn liền với cải thiện tái phát và sự sống còn tổng thể; Đáng chú ý, một số cách kết hợp các CD8 tỷ lệ FoxP3 / và giai đoạn bệnh lý xác định một phân nhóm với một tỷ lệ sống 100%. Sự hiện diện của T-đặt cược + tế bào lympho trong các nốt bạch huyết đại học ở HER2 còn lại + khối u sau khi điều trị neoadjuvant với trastuzumab và taxane (liệu pháp thúc đẩy một phản ứng TH1 tính chống ung thư) cũng được kết hợp với cải thiện sự sống còn tái phát.
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét